Как вылечить гемофилию а
Наверняка каждый хоть раз слышал о болезни под названием гемофилия. Это редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением процесса свёртывания крови.
Гемофилия бывает двух типов: А и В. Первая больше известна как «царская болезнь», поскольку её носителями часто становились представители правящих династий, например, британская королева Виктория и российский царевич Алексей Николаевич. Второй тип также называют «рождественской болезнью», поскольку первый известный науке случай был зарегистрирован у мальчика по фамилии Кристмас.
Гемофилия встречается примерно у 1 из 5000 мужчин. Из них 85% имеют гемофилию А и 15% — гемофилию B.
Ранее большинство людей с гемофилией погибали ещё в детстве – от малейшей травмы или спонтанного внутреннего кровотечения. Сегодня усилиями учёных и медиков диагноз «гемофилия» перестал быть смертным приговором: пациентам помогают высокоочищенные препараты и другие инновационные методы терапии. Но до окончательной победы над этим заболеванием было далеко, пока в бой не вступила генная терапия.
Исследователи из Лондонского университета королевы Марии совместно с коллегами из Национальной службы здравоохранения Англии заявили о первой полноценной победе над гемофилией А. В ходе клинического исследования, продлившегося больше года, медикам удалось вылечить пациентов от страшной болезни.
Для начала поясним, что гемофилия А появляется при врождённом дефиците белка фактора свёртывания крови VIII, который синтезируется в печени. Это заболевание генетическое: оно связано с рецессивной мутацией в X-хромосоме, поэтому чаще встречается у мужчин (но иногда и у гомозиготных женщин).
Обе формы гемофилии могут быть вызваны различными мутациями, поэтому первоначальный диагноз и классификация болезни производится путём измерения активности фактора свёртывания крови VIII, а не с помощью генетических тестов. Впрочем, среди пациентов, которые имеют серьёзный дефицит этого белка (определяемый как менее 1% активности фактора VIII), 45-50% имеют мутации именно внутри гена фактора VIII.
Наиболее частый случай X-сцеплённого рецессивного наследования: от матери, которая является носителем, при здоровом отце.
По данным авторов работы, в Великобритании число пациентов с тяжёлой формой гемофилии А составляет порядка двух тысяч человек. В клинических испытаниях нового метода генной терапии приняли участие 13 человек.
Каждому однократно вводили в кровоток копию отсутствующего гена. «Почтальоном» для его доставки стал генетически модифицированный вирус AAV5 из семейства аденоассоциированных вирусов, которые могут встраивать свой геном в геном хозяина. Учёные дополнили его вирусным вектором – в генетике так называется молекула ДНК, которая должна передать генетический материал.
Таким образом, AAV5 получил «инструкции» для строительства нужного человеку белка и принёс их в печень, где началось производство фактора свёртывания крови VIII.
Наблюдение за участниками велось в течение 19 месяцев. Результаты, по словам авторов исследования, были «умопомрачительными»: уже через месяц у 11 из 13 пациентов содержание белка достигло нормальной или почти нормальной отметки. В течение полутора лет производство фактора свёртывания крови VIII у них сохранялось на том же уровне, и добровольцы смогли вообще отказаться от препаратов, прописанных ранее (в процессе исследования они также не принимали других лекарств).
«Мы увидели впечатляющие результаты, которые намного превзошли наши ожидания. Когда мы начинали, мы думали, что даже 5%-ные улучшения станут огромным достижением, поэтому увидеть нормальный или почти нормальный уровень белка было для нас просто потрясающе. Лечение имеет невероятный потенциал. Всего одна доза лекарств способна изменить жизнь пациентов во всём мире – это удивительная перспектива», — рассказывает ведущий автор исследования профессор Джон Паси (John Pasi).
В дальнейшем его команда планирует расширить выборку для будущих исследований и провести клинические испытания нового метода лечения с людьми из США, Европы, Африки и Южной Америки.
«Что действительно замечательно в этой революционной генной терапии, так это кардинальные изменения в жизни, которые она принесёт пациентам с гемофилией», — отметила глава Королевского колледжа патологов профессор Джо Мартин (Jo Martin).
Одним из участников исследования стал 29-летний Джейк Омер (Jake Omer), отец двоих детей. В возрасте двух лет ему диагностировали гемофилию. Молодой человек был вынужден делать инъекции препаратов трижды в неделю, а также при малейшей травме. Из-за внутренних кровотечений он страдает от артрита.
«Генная терапия изменила мою жизнь. У меня теперь есть надежда на будущее: я смогу играть с моими детьми в мяч или лазать по деревьям. Из-за артрита мне уже в 40 лет пришлось бы беспокоиться о своих передвижениях. В 23 года я изо всех сил пытался пробежать сто метров, чтобы успеть на автобус. Сейчас я прохожу две мили (более трёх километров – прим.ред.) каждый день – до генной терапии я просто не мог этого сделать», — рассказал Омер.
В своём интервью сайту BBC он вспоминает, как в детстве потерял два передних зуба, после чего кровотечение продолжалось несколько дней.
«Мне больше не нужно беспокоиться о кровотечениях или опухолях. Теперь я чувствую себя новым человеком – хорошо смазанным роботом. Впервые я заметил разницу примерно через четыре месяца после начала лечения. В тренажёрном зале я сильно ударился локтем и запаниковал. Но после прикладывания льда, когда проснулся ночью, ушиб выглядел нормальным. В этот момент я понял, что терапия работает», — добавляет Омер.
Участник клинических испытаний Джейк Омер со своей семьёй.
Авторы работы отмечают, что в будущих исследованиях с расширенной выборкой участников им предстоит подтвердить не только эффективность, но и безопасность своего метода. Специалисты должны проверить, как долго продлится действие терапии и нужно ли будет пациентам через какое-то время делать повторные инфузии.
Стоимость лечения – ещё один ключевой вопрос. Конкретные цифры эксперты пока не озвучивают, однако разработка и производство терапевтических средств явно будут стоить немало. Впрочем, и классическое лечение от гемофилии существующими препаратами сегодня обходится пациентам примерно в сто тысяч долларов США (почти шесть миллионов рублей по курсу на декабрь 2017 года).
Результаты революционного исследования опубликованы в издании New England Journal of Medicine.
Напомним и о других победах генной терапии: с её помощью исследователи смогли вылечить лейкемию, мышечную дистрофию, а также глухоту и слепоту.
Источник
Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 5 апреля 2019;
проверки требуют 9 правок.
Система для инъекций с раствором фактора VIII, способствующего свёртываемости крови; пригодна для самостоятельного введения препарата
Гемофили́я (от др.-греч. αἷμα — «кровь» и др.-греч. φιλία, здесь — «склонность»[1]) — редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением коагуляции (процессом свёртывания крови). При этом заболевании возникают кровоизлияния в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанные, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. При гемофилии резко возрастает опасность гибели пациента от кровоизлияния в мозг и другие жизненно важные органы, даже при незначительной травме. Больные с тяжёлой формой гемофилии подвергаются инвалидизации вследствие частых кровоизлияний в суставы (гемартрозы) и мышечные ткани (гематомы). Гемофилия относится к геморрагическим диатезам, обусловленным нарушением плазменного звена гемостаза (коагулопатия).
Гемофилия появляется из-за изменения одного гена в хромосоме X. Различают три типа гемофилии (A, B, C).
- Гемофилия A (рецессивная мутация в X-хромосоме) вызывает недостаточность в крови необходимого белка — так называемого фактора VIII (антигемофильного глобулина). Такая гемофилия считается классической, она встречается наиболее часто, у 80—90 %[1] больных гемофилией. Тяжёлые кровотечения при травмах и операциях наблюдаются при уровне VIII фактора — 5—20 %.
- Гемофилия B (рецессивная мутация в X-хромосоме) — недостаточность фактора плазмы IX (Кристмаса). Нарушено образование вторичной коагуляционной пробки.
- Гемофилия C (аутосомный рецессивный либо доминантный (с неполной пенетрантностью) тип наследования, то есть встречается как у мужчин, так и у женщин) — недостаточность фактора крови XI, известна в основном у евреев-ашкеназов. В настоящее время гемофилия С исключена из классификации, так как её клинические проявления значительно отличаются от А и В.
Симптомы[править | править код]
Ведущими симптомами гемофилии А и В являются повышенная кровоточивость с первых месяцев жизни; подкожные, межмышечные, субфасциальные, забрюшинные гематомы, обусловленные ушибами, порезами, различными хирургическими вмешательствами; гематурия; обильные посттравматические кровотечения; гемартрозы крупных суставов, с вторичными воспалительными изменениями, которые приводят к формированию контрактур и анкилозов.
Обычно болезнью страдают мужчины (наследование, сцепленное с полом), женщины же обычно выступают как носительницы гемофилии и могут родить больных сыновей или дочерей-носительниц. Всего в мире задокументировано порядка 60 случаев гемофилии (типа A или B) у девочек. В связи с тем, что современная медицина существенно продлевает среднюю продолжительность жизни больных гемофилией, то определённо можно сказать, что случаи гемофилии у девочек будут встречаться всё чаще. Кроме того, примерно в 15-25 % случаев обследование матерей мальчиков, страдающих гемофилией, не выявляет указанных мутаций генов[источник не указан 2492 дня], что означает появление мутации в момент формирования родительской половой клетки. Таким образом, гемофилия может появляться и при отсутствии среди родителей носителей её генов.
Наиболее распространённое заблуждение о гемофилии — это то, что больной гемофилией может истечь кровью от малейшей царапины, что неверно. Проблему составляют крупные ранения и хирургические операции, удаление зубов, а также спонтанные внутренние кровоизлияния в мышцы и суставы, обусловленные, по-видимому, уязвимостью стенок сосудов у больных гемофилией.
Известные носители[править | править код]
Самой известной носительницей гемофилии в истории была королева Виктория; по-видимому, эта мутация произошла в её генотипе de novo, поскольку в семьях её родителей страдающие гемофилией не зарегистрированы. Теоретически, это могло бы произойти и в том случае, если бы биологическим отцом Виктории являлся не Эдуард Август, а какой-либо другой мужчина (больной гемофилией), однако никаких исторических свидетельств в пользу этого не существует. Гемофилией страдал один из сыновей Виктории (Леопольд, герцог Олбани), а также ряд внуков и правнуков (родившихся от дочерей или внучек), включая российского царевича Алексея Николаевича. По этой причине данное заболевание получило такие названия: «викторианская болезнь» и «царская болезнь». Также иногда в царских фамилиях для сохранения титула допускались браки между близкими родственниками, отчего частота встречаемости гемофилии была выше.
Медицинская помощь[править | править код]
Для диагностики гемофилии применяется: коагулограмма, определение времени свёртываемости, добавление образцов плазмы с отсутствием одного из факторов свёртывания.
Хотя болезнь на сегодняшний день неизлечима, её течение контролируется с помощью инъекций недостающего фактора свёртываемости крови, чаще всего выделенного из донорской крови. Некоторые гемофилики вырабатывают антитела против замещающего белка, что приводит к увеличению необходимой дозы фактора или применению заменителей, таких как свиной фактор VIII. В целом современные гемофилики при правильном лечении живут столько же, сколько и здоровые люди.
На настоящий момент для лечения используются концентраты факторов свертывания как полученные из донорской крови, так и рекомбинантные (выращенные искусственным путём у животных).
Носительницы гена гемофилии на сегодня практически не имеют возможности заранее спланировать рождение больного или здорового ребёнка, за исключением, возможно, процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при соблюдении определённого ряда условий. Также, при соблюдении определённых условий, возможно диагностировать наличие гемофилии у плода с 8 недели беременности. Такое исследование можно провести в ряде медицинских учреждений России, однако самый большой опыт пренатальной диагностики гемофилии накоплен в НИИ акушерства и гинекологии им. Отта в Санкт-Петербурге.
Поиск лечения[править | править код]
Группе генетиков удалось вылечить лабораторных мышей от гемофилии при применении генотерапии[2]. Учёные для лечения использовали аденоассоциированные вирусы (AAV).
Принцип лечения заключается в вырезании мутированной последовательности ДНК с помощью фермента, носителем которого является AAV, и последующей вставке в это место здорового гена уже вторым вирусом AAV. Фактор свёртывания IX кодируется геном F9. Если исправить последовательность F9, то фактор свёртывания начнёт вырабатываться в печени, как у здоровой особи.
После генотерапии у мышей уровень фактора в крови вырос до нормы. За 8 месяцев не было выявлено никаких побочных эффектов.
Лечение проводится во время кровотечения:
- гемофилия А — переливание свежей плазмы, антигемофилийная плазма, криопреципитат;
- гемофилия В — свежезамороженная донорская плазма, концентрат фактора свёртывания;
- гемофилия С — свежезамороженная сухая плазма.
Далее проводится симптоматическое лечение.
По мнению С. И. Куцева, опубликованному в мае 2019 года, некоторые фармацевтические компании мира «очень близки» к началу лечения гемофилии с помощью редактирования генома и классической генной терапии[3].
Методы лабораторной диагностики свертывающей системы крови[править | править код]
- Тромбоэластография
- Тест генерации тромбина (тромбиновый потенциал, эндогенный тромбиновый потенциал)
- Тромбодинамика
- Тест протромбинового времени (или Протромбиновый тест, МНО, ПВ)
- D-димер (анализ на уровень D-димера)
- Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)
Гемофилия у животных[править | править код]
Регистрируют ее преимущественно у собак, свиней и лошадей. Диагноз устанавливают на основании повышенной кровоточивости, наличия случаев заболеваний по линии самцов, с учётом удлинения времени свёртывания крови. Пробы на ломкость сосудов при гемофилии отрицательные. Дифференциальную диагностику проводят с гиповитаминозами С, К, Р, тромбоцитопенией, апластической анемией и аллергией. Решающее значение в диагностике имеют данные биохимических, морфологических исследований крови и результаты постановки аллергических проб[4].
См. также[править | править код]
- Всемирный день гемофилии
- Алексей Николаевич
- Уайт Райан
Примечания[править | править код]
Ссылки[править | править код]
- https://www.hemophilia.ru — сайт Всероссийского общества гемофилии
- https://gesher.info — информация для детей больных гемофилией и их родителей
- https://web.archive.org/web/20100209005538/https://www.ott.ru/ru/clinic/prenatal — НИИАГ им. Д. О. Отта РАМН. Лаборатория пренатальной диагностики
- https://hemophilia.uz — сайт Узбекского общества гемофилии
Источник
Содержание
Сегодня весь мир отмечает День борьбы с гемофилией. Ее еще называют «царской болезнью», благодаря дефектным генам, оставившим свой след в нескольких королевских династиях Европы. В наше время, благодаря науке, дети-гемофилики уже не умирают в юном возрасте, а имеют все шансы на то, чтобы вырасти и вести нормальную полноценную жизнь. Но, несмотря на все достижения ученых, гемофилия остается смертельной болезнью, требующей постоянного контроля и значительных финансовых затрат. И она все еще неизлечима. MedAboutMe выяснял, как далеко продвинулась наука в области борьбы с гемофилией.
Что такое гемофилия?
Гемофилией называется болезнь, при которой кровь не свертывается, как у обычных людей, то есть высок риск гибели пациента от кровотечения или кровоизлияния даже при незначительных повреждениях.
Гемофилия — редкое заболевание. В 2005 году ученые сделали попытку подсчитать количество гемофиликов на планете. Они проанализировали данные по 88% населения земного шара, проживающего в 98 странах мира на всех континентах. Им удалось выявить 131264 человека, страдающих от гемофилии. Не так уж и много, учитывая 6-7-миллиардное население Земли. В России, по оценкам Минздрава, проживает примерно 7 тысяч пациентов с гемофилией (по оценкам ВОЗ, эта цифра в 2 раза выше). Этот недуг входит в список редких (орфанных) заболеваний «7 нозологий», которые находятся под контролем государства. Такие больные получают бесплатное лечение.
Несмотря на свою редкость, необычность заболевания вызывает неизменный интерес к нему. Причиной гемофилии является поломка гена, который кодирует один из факторов свертывания крови. Так называются различные вещества, которые необходимы для остановки кровотечения. В их число входят разные белки, ионы кальция, магния, калия, некоторые ферменты. Всего существует 13 факторов крови, находящихся в ее плазме, и 22 так называемых тромбоцитарных фактора.
Какая бывает гемофилия?
Выделяют два типа заболевания:
- Гемофилия типа А (классическая гемофилия), вызванная недостатком фактора свертывания крови VIII. Ген, который его кодирует, состоит из 186 тысяч пар нуклеотидов. Любая их перестановка, утрата, удвоение и т. п. делает ген нерабочим.
- Гемофилия типа В (болезнь Кристмаса), вызванная недостатком фактора свертывания крови IX. В гене, который его кодирует, насчитывается 34 тысячи пар нуклеотидов. Меньше нуклеотидов — ниже риск патологии, соответственно, и частота заболеваемости данным типом гемофилии в 4-5 раз ниже.
Оба гена находятся на Х-хромосоме. У женщин две Х-хромосомы, поэтому даже если на одной из них расположен «поломанный» ген, то его копии на второй хромосоме будет достаточно для выработки нужного фактора свертывания крови. Поэтому женщины исключительно редко заболевают гемофилией — только в том случае, если патологические гены у них имеются на обеих X-хромосомах. А такое возможно, только если и мать, и отец такой девочки имели в своей ДНК неправильный ген. Это объясняет, почему в подавляющем большинстве случаев гемофилией болеют мужчины. Причем у мужчины-гемофилика все дочери будут носительницами гена, а все сыновья — здоровыми людьми. А вот у женщины, в чьей ДНК имеется патологический ген, вероятность рождения больного сына или дочери-носительницы гена составит 50%.
Кстати, гемофилия не обязательно передается по наследству. Спонтанные мутации человеческой ДНК происходят постоянно. И поэтому возможен вариант возникновения гемофилии в семье, где никто и никогда не страдал от этого заболевания — так называемая спорадическая гемофилия. Она встречается не так уж и редко — в трети всех случаев заболевания.
Можно ли не знать о гемофилии?
Гемофилия, вопреки распространенному мнению, это не обязательно немедленная смерть от царапины. При легкой форме заболевания даже анализы на свертываемость крови могут быть в норме, а повышенное кровотечение наблюдается только во время операций или в результате травм. Такие люди иногда получают диагноз, уже будучи взрослыми. Обычно лечение им требуется только в случае возникшего кровотечения. А вот пациенты с умеренной и тяжелой формами нуждаются в профилактическом лечении, то есть во введении препаратов, заменяющих нужные факторы крови.
Известно о двух случаях, когда пациенты, которым пересаживали печень, получали вместе с ней и гемофилию типа В. Как потом выяснялось, у прежних обладателей органов болезнь оставалась невыявленной в течение всех их жизни.
Основная беда гемофилии — гемартрозы, то есть кровоизлияния в сустав. Они развиваются в 70-80% случаев и приводят к воспалениям сустава, болям, ограничению подвижности. Умирают гемофилики чаще всего от сердечно-сосудистых и онкозаболеваний, а также от кровоизлияний в полость черепа и инфекций, развившихся из постоянных переливаний крови (чаще всего это ВИЧ и гепатит С).
Итак, перед наукой стоят две основные задачи:
- компенсировать дефицит отсутствующего фактора свертывания крови;
- исправить поломку гена.
Существуют ли лекарства от гемофилии?
В 1965 году впервые из замороженной плазмы крови удалось получить препарат, содержащий нужное количество факторов VIII и IX. По мере развития технологий, ученые снизили риск передачи вирусов гепатитов и ВИЧ с такими лекарствами, а после и вовсе перешли на производство концентратов факторов свертывания крови в лабораторных условиях.
Правда, оказалось, что примерно у 30% пациентов с гемофилией типа А к переливаемому фактору VIII вырабатываются антитела, которые не дают ему работать должным образом. В большинстве таких случаев через некоторое время эти антитела исчезают, но 10% людей с тяжелой формой гемофилии оказываются неподвластны такому лечению. Такая проблема существует и в отношении гемофилии типа В, только встречается реже.
Однако наука не стоит на месте. В феврале этого года ученые из Университета Флориды сообщили, что разработали метод, который позволил «приучить» организм подопытных собак с гемофилией к вводимому извне фактору свертывания крови IX. Принцип метода — такой же, как при проведении аллерген-специфической иммунотерапии: постепенное введение в организм микродоз препарата.
Как вылечить человека от гемофилии?
Пересадка печени
Некоторое время назад появились сообщения о таком методе лечения гемофилии, как пересадка печени от близкого родственника. Действительно, основным источником факторов свертывания являются клетки печени. Казалось бы, если заменить печень с неправильным геном на здоровый орган, то выработка нужного белка наладится, и пациент с гемофилией излечится. Практика показала, что на начальных этапах так и происходит. Но в реальности все не так просто. Трансплантация требует донорских органов, а их нет. Кроме того, крайне высок риск того, что пересаженная печень не приживется, а даже если и удастся добиться того, чтобы организм ее не отторгал, такой человек до конца жизни должен принимать иммунносупрессивные препараты. Наконец, описаны случаи, когда через некоторое время после пересадки клетки пересаженной печени прекращали вырабатывать необходимый фактор свертывания крови — и болезнь возвращалась.
Обычно пересадка печени пациентам с гемофилией проводится только в экстренных случаях, когда человек болен еще и гепатитом С или раком печени, и его орган совсем отказывается работать.
Сегодня ученые рассматривают вариант пересадки не целого органа, а отдельных стволовых клеток. Пока ученые находятся в процессе разработки данного метода, а эксперименты проводятся все еще на мышах.
Генная терапия
Раз проблема в генах, логично, что другой вариант лечения — генная терапия. Учитывая, что генная инженерия развивается стремительными темпами, разработка данного метода терапии гемофилии выглядит более чем реально.
Но и тут ученых подстерегают неожиданные трудности. Суть генной инженерии заключается в том, чтобы взять нужный ген, встроить его в кольцевую ДНК какого-нибудь вируса (лишенного своих опасных качеств) и таким образом транспортировать этот ген в клетки пациента. Там он должен встроиться в ДНК больного человека и запустить процесс выработки недостающего белка — в данном случае, фактора свертывания крови.
В качестве «транспортного средства» был выбран аденоассоциированный вирус — надежный и проверенный в сотнях исследований переносчик чужих генов.
В ходе экспериментов с переносом фактора свертывания IX удалось добиться частичного успеха. Организм стал производить нужное вещество в размере от 2% до 11% от нормы. В результате в течение полугода после процедуры четырем из шести пациентов не требовалось введение препаратов фактора свертывания, а двум оставшимся его нужно было намного меньше, чем раньше. Пока исследования в данной области продолжаются.
С гемофилией типа А все изначально оказалось сложнее. Ген, кодирующий фактор свертывания VIII, слишком велик и не может быть перенесен в чужой организм. Его укороченные версии удалось внедрить в клетки мышей-гемофиликов. Но, увы, они не работают точно также, как изначально бракованные гены, то есть — не работают. В прошлом году появилось сообщение о том, что удалось найти подходящий «транспорт» даже для такого «увесистого» гена, как тот, что кодирует фактор VIII — им стал транспозон (подвижный участок ДНК) PiggyBac, найденный у обезьян. Но его использование пока слишком опасно и грозит развитием рака.
Выводы
- В принципе гемофилию у будущего ребенка можно предсказать. В западных странах существуют методы пренатальной диагностики этого заболевания. В России подобные исследования не проводятся, так как это редкое заболевание и стоимость подобного обследования довольно высока. Вступают в силу и этические нюансы: здоровая девочка может оказаться носительницей гена.
- Сегодня гемофилия неизлечима, но на фоне наличия различных препаратов, позволяющих компенсировать недостаток факторов свертывания, она перешла в категорию хронических заболеваний.
- Наука уверенно движется вперед в поисках метода лечения гемофилии. Наиболее перспективным методом является генная терапия.
Пройдите тест
Ваш персональный IQ здоровьяПройдите этот тест и узнайте, во сколько баллов – по десятибалльной шкале – можно оценить состояние вашего здоровья.
- Руководство по гематологии / Под ред. Воробьева А.И.. — 2005
- Фактор свертывания крови VIII – от эволюции к терапии / Орлова Н. А., Ковнир С. В., Воробьев И. И. // Acta Naturae (русскоязычная версия). = 2013. — Т.5.,№2(17)
- Фактор свертывания крови IX для терапии гемофилии в / Орлова Н. А., Ковнир С. В., Воробьев И. И. // Acta Naturae (русскоязычная версия). = 2012. — Т.4.,№2(13)
Источник
