Как вылечить метастазы меланомы

Меланомой называется злокачественное новообразование, которое развивается в результате неопластической трансформации меланоцитов. Локализация первичного опухолевого процесса может быть не только в коже, но и в слизистых оболочках пищеварительной системы, половых путей, сосудистой оболочке глаза и других тканях.

При меланоме, также как при других видах злокачественных новообразований, высока вероятность метастатического поражения регионарных лимфатических узлов и других органов. Метастаз – это отдаленный очаг опухоли, который произошел из атипичных клеток первичного очага. Метастазирование при меланоме встречается часто, а в некоторых случаях рост метастазов обнаруживается раньше, чем его первоисточник.

Принцип и пути метастазирования

Процесс появления вторичных очагов новообразований очень сложный и до конца не изучен. Предполагается, что причиной метастазирования является нарушение взаимодействия между атипичными клетками первичной опухоли, межклеточным матриксом и нормальными клетками. Обнаружено несколько протеолитических ферментов, которые запускают деградацию внеклеточного матрикса и улучшают адгезию раковых клеток, что позволяет им перемещаться по организму и внедряться в любую ткань. В разрастании вторичных новообразований важную роль играет фактор роста эндотелия сосудов, который стимулирует формирование новых сосудов, которые в последующем питают опухоль. Распространение метастазов меланомы обычно происходит по лимфатическим и кровеносным сосудам. Чаще всего вторичные очаги появляются в лимфоузлах, коже и подкожной клетчатке, костях, печени, легких, головном мозге.

Метастазы меланомы в головном мозге

Первыми признаками поражения головного мозга являются неврологические нарушения, которые могут быть представлены разными симптомокомплексами:

• Очаговые и общемозговые симптомы, для которых типично постепенное начало и длительное течение на протяжении нескольких недель.
• Симптомы, которые имитируют инсульт. Они развиваются в результате кровоизлияния в ткани метастаза или при закупорке кровеносного сосуда метастатическим эмболом.
• Симптомы, которые имитируют воспаление головного мозга и поражение сосудов.

В практике чаще всего наблюдается сочетание общемозговых и очаговых симптомов. Пациенты жалуются на головные боли, тошноту и рвоту, головокружение, нарушение двигательных и когнитивных функций, судороги, изменение зрения. В тяжёлых случаях развивается высокое внутричерепное давление, из-за которого может произойти сдавление мозга и вклинивание его в большое затылочное отверстие, что часто приводит к смерти пациента.

Наибольшую информативность в диагностике метастазов в головном мозге имеет магнитно-резонансная томография с контрастированием, которая позволяет визуализировать структуры мозга и обнаружить пораженные зоны. Во всех случаях рекомендуется проводить электроэнцефалограмму для выявления судорожной активности. Дополнительно назначается осмотр офтальмолога для диагностики изменений глазного дна.

Метастазы меланомы в коже

Очаги вторичных опухолей в коже и подкожной клетчатке встречаются в среднем в 15% случаев. Развитие кожных метастазов зависит, в первую очередь, от размеров первичной опухоли, ее локализации, возраста пациента и других особенностей. Пути распространения метастазов меланомы в кожу могут быть как лимфогенными, так и гематогенными.

Различают несколько форм вторичных очагов опухоли: сателлитная, тромбоэмболическая, узловая, рожеподобная. Для меланомы характерны единичные и множественные метастазы, которые располагаются как вблизи первичного очага, так вдали от него. Окраска, размеры, форма и консистенция могут быть разнообразными. Ввиду таких разнообразных клинических проявлений часто требуется дифференциальная диагностика.

Метастазы меланомы в легких, почках, костях, печени

Атипичные клетки из первичной опухоли попадают в легкие гематогенным путем. Для меланом типично наличие крупных единичных метастатических узлов в легких, при которых клинические симптомы выражены слабо и обычно имеют неспецифический характер. В запущенных случаях может развиваться эмболия легочных артерий, что проявляется сильной одышкой и болью в груди.

Метастатическое поражение почек также редко имеет яркую клиническую картину. Чаще функция почек остается в норме или имеются незначительные отклонения. Вторичный очаг обычно обнаруживается при плановом обследовании больного по поводу меланомы. Первичными симптомами вовлечения почек могут являться микро- и макрогематурия. На поздних стадиях появляются боли в боку и животе, гипертензия, повышение уровня кальция в крови.

Кроме того, при меланоме часто встречаются отдаленные новообразования в костях, симптомами которых являются боли, патологические переломы и гиперкальцемия. Для диагностики метастазов в костях используется сцинтиграфия, рентген, компьютерная или магнитно-резонансная томография.

Метастазы в печени особенно часто (до 90% случаев) обнаруживаются при меланоме хориоидеи. На начальных этапах симптоматика отсутствует, но по мере роста метастаза появляются признаки сдавления желчевыводящих путей. Пациенты жалуются на боль в правом подреберье, желтуху, отсутствие аппетита, чувство распирания. При поверхностном расположении прощупывается объемное образование в области печени. В постановке диагноза помогает УЗИ, компьютерная и магнитно-резонансная томография.

Диагностика и лечение метастазов меланомы

Ученые относят меланому к одной из самых злокачественных и агрессивных опухолей, т.к. она имеет свойство быстро распространяться по организму. Поэтому при ее обнаружении сразу же проводятся дополнительные исследования для выявления метастазов. На амбулаторном этапе назначаются:

• Компьютерная томография органов грудной клетки.
• Компьютерная томография брюшной полости и органов малого таза с контрастированием.
• Сцинтиграфия костей.
• УЗИ регионарных лимфоузлов и внутренних органов.
• МРТ головного мозга.
• Определение белка S-100, высокий уровень которого характерен для диссеминированных опухолевых процессов.

Своевременное обнаружение метастазов на раннем этапе диагностики может улучшить прогноз по течению заболевания и определяет тактику лечения.

Метастатическую меланому лечат комбинированным способом. Обычно прибегают к хирургическому удалению первичного новообразования и регионарных лимфатических узлов с последующим назначением консервативного лечения. Лучевая терапия используется при вторичном поражении головного мозга.

Удаление меланомы кожи 0 стадии может выполняться в амбулаторных условиях. При I стадии заболевания производится органосохраняющая операция или широкое иссечение первичного очага с удалением лимфоузлов. На II и III стадиях удаляется первичная опухоль и лимфоузлы, назначается лекарственная терапия. При IV стадии с отдаленными метастазами в любом органе, лечение носит индивидуальный характер и зависит от состояния больного. Используется лучевая, иммунотерапия, хирургические вмешательства. Для удаления солитарных очагов в печени могут применяться альтернативные методы хирургии, например, радиочастотная абляция.

Реабилитация после лечения и прогноз

Восстановлению организма после лечения злокачественной опухоли способствует полноценное питание, отказ от вредных привычек, использование поливитаминных препаратов, антиоксидантов и др. Всем пациентам рекомендуется избегать чрезмерной инсоляции и регулярно проводить самообследование.

В целях своевременного выявления рецидива болезни всем больным назначается диспансерное наблюдение:

• В первый год обследование проводится каждые три месяца.
• Во второй год – один раз в 6 месяцев.
• С третьего года – один раз в течение 3 лет.

Необходимо проходить не только физический осмотр с пальпацией регионарных лимфатических узлов, но и рентген грудной клетки ежегодно, УЗИ брюшной полости и лимфоузлов, компьютерную томографию согласно назначенному врачом графику.

Прогноз течения заболевания напрямую зависит от быстроты обнаружения патологического процесса и начала лечения. Согласно данным статистики от первичной опухоли умирают около 10% пациентов, остальные 90% погибают вследствие развития отдаленных метастазов. Если при I стадии меланомы пятилетняя выживаемость составляет около 85%, то при IV – всего лишь 5%. По данным некоторых авторов продолжительность жизни больных с метастатической меланомой не превышает 11 месяцев. Плохим прогностическим признаком является появление вторичных очагов в коже, что характерно для поздней стадии меланомы и обычно сочетается с наличием других метастазов.

Меланома относится к наиболее опасным злокачественным заболеваниям.

Обнаружение опухоли на ранней стадии даёт возможность вылечить её радикально хирургическим способом. При распространённой меланоме и отдаленных метастазах по всему телу варианты лечения ограничиваются.

Заболеваемость меланомой растёт, и хотя доля меланомы составляет всего 4% всех раковых заболеваний, 80% смертности от рака кожи приходится именно на неё. По сравнению с первичным раком лёгкого, молочной железы, почек или колоректального рака, меланома обладает наивысшей склонностью к метастазированию.

Основной причиной смерти пациентов с меланомой являются распространённые метастазы.

Стадии меланомы учитывают четыре основных показателя:

• толщина опухоли;
• изъязвление;
• степень поражения лимфоузлов;
• наличие отделённых метастазов.

Метастазы при меланоме

Циркуляция лимфы и хемотаксис ответственны за самонаведение клеток меланомы в самые различные места. Метастазы развиваются в региональных лимфатических узлах в качестве спутниковых или транзиторных повреждений, а также в виде опухолей в отдалённых органах.

У 2/3 пациентов первые метастазы локализованы, у 1/3 имеется поражение отдаленных органов.

По характеру распространения локальные метастазы можно сгруппировать:

• местный рецидив: рецидив рубца после первичной операции;
• метастазы «в пути»: метастазы, которые распространяются по лимфатическим путям между первичной опухолью >2 см от рубца и регионарными лимфатическими узлами;
• опухоли-спутники: новые образования в радиусе 2 см от рубца после удаления первичной опухоли; эти спутники могут быть вызваны остатками первичной меланомы.

Наличие спутников и метастазов «в пути» должно настораживать в отношении отдалённых метастазов.

Пигментная опухоль может метастазировать практически во все области тела. У 1/3 пациентов имеются отдалённые метастазы меланомы без промежуточного распространения в региональные лимфоузлы.

Метастазы при злокачественной меланоме могут распространяться лимфогенно и гематогенно.

Наиболее распространённые метастатические локализации:

• кожа;
• лимфатические узлы;
• лёгкие;
• печень;
• кости;
• головной и спинной мозг.

Первые метастазы меланомы обычно появляются в коже или лимфоузлах, но метастазы в лёгкие, печень и головной мозг являются наиболее частыми причинами смерти пациентов. Пути метастазирования имеют определенную зависимость от локализации первичной опухоли.

Так, например, меланома слизистых оболочек обычно метастазирует в печень, лёгкие, мозг и дерму; местный рост опухоли может быть обширным, с разрушением костей и поражением синусов, при этом очень распространены локальные рецидивы. При меланомах полости рта метастазы встречаются чаще, чем при злокачественных меланомах придаточных синусов.

При меланоме глаза метастазы почти всегда распространяются гематогенным способом, поскольку глаз не имеет лимфодренажной системы.

В 10–12% случаев на момент постановки диагноза уже имеются метастазы в лимфатических узлах, в 25% происходит развитие метастазов в лимфатические узлы за период болезни. Более чем у 90% пациентов метастазы в печени являются первым признаком распространения болезни.

Метастазы в головной мозг

Более чем у трети пациентов с метастатической меланомой развиваются метастазы в головной мозг. По итогам аутопсии, частота метастазов данной локализации достигает 75%, в то время как при постановке первоначального диагноза меланомы только у 7% пациентов обнаруживаются метастазы в головном мозге. Это указывает на то, что в большинстве случаев вторичное метастатическое поражение центральной нервной системы развивается во время болезни.

Метастатическое поражение головного мозга может сопровождаться:

• формированием больших (более 4 см) метастазов;
• мелкими диссеминированными опухолями;
• вторичными опухолевыми кровоизлияниями в ткань головного мозга.

Симптомы, которые при этом возникают, в большинстве случаев не специфичны и обусловлены локализацией поражения. Метастазы в головной мозг при меланоме могут вызывать следующие признаки:

• головная боль, чаще приступообразного характера;
• односторонний паралич тела;
• нарушения зрения и т.д.

Среди пациентов с метастазами в мозг прогноз всегда очень серьезный, и он сильно варьирует в зависимости от объема повреждений и состояния пациента.

Метастазы в легкие

Лечение метастазирующей меланомы в Израиле проводится только после того, как будет установлен точный диагноз заболевания, включая ревизию гистологии и иммуногистохимических анализов.

Израильские клиники обладают уникальным оборудованием, позволяющим обнаружить микроскопические очаги метастазирования, предельно точно установить генетическую форму заболевания (на основание которой назначаются определенные лекарственные средства) и определить агрессивность процесса.

Для лечения метастазирующей меланомы в Израиле используется как иммунотерапия, так и воздействие  ингибиторами на опухолевые клетки в сочетании с биологическими методами. При назначении программы лечения учитывается форма меланомы, распространенность опухолевого процесса, а также общее состояние организма пациента.

Современная медицина даже в самых запущенных случаях метастазирующей меланомы способна приостановить развитие опухолевого процесса, значительно снизить опухолевую интоксикацию, унять боль, продлить жизнь пациента и повысить ее качество.

Ниже приведены виды лечения метастазирующей меланомы.

Метастазы в печень

Распространение клеток меланомы в печень приводит к формированию метастазов. Развитие изменений происходит довольно быстро. Вторичное поражение печени может быть представлено одиночным метастатическим очагом, а также множественной диссеминированной формой. Клинические проявления метастазов меланомы в печень будут зависеть от объема и локализации процесса. Симптоматика представлена:

• болезненностью в правых отделах живота;
• желтушностью кожи и слизистых;
• бугристым уплотнением в правом подреберье;
• ухудшением аппетита;
• значительной потерей веса;
• носовыми кровотечениями.

При этом наблюдается значительное увеличение в объеме печени и селезенки, изменяется биохимический состав крови.

Характеристики метастазирующей меланомы

Характеристики распространённой метастатической меланомы включают:

• расположение отдаленных метастазов;
• число и размер опухолей;
• повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови, что обычно указывает на распространение опухоли на внутренние органы.

Существует три подкласса метастатической меланомы. Это разделение основано на локализации метастазов и уровне ЛДГ:

• М1а: опухоль метастазирует в отдалённый участок кожи, подкожную клетчатку или отдаленные лимфатические узлы; ЛДГ в норме.
• М1b: опухоль метастазирует в лёгкие; ЛДГ в норме.
• М1с: опухоль метастазирует в органы, отличные от лёгких, ЛДГ в норме, или имеются любые отдалённые метастазы с повышенным уровнем ЛДГ.

Меланома с метастазами: прогноз

Почему важно знать расположение метастазов? Крупномасштабные исследования показали, что показатели выживаемости для распространённой меланомы напрямую сопряжены с локализацией метастазов, что предопределяет дальнейший прогноз заболевания:

Меланома с метастазами: лечение

Для лечения метастазирующих меланом в современной онкологии применяются различные способы:

Хирургический метод

При меланоме с метастазами оперативное лечение возможно лишь в тех случаях, когда необходимо избавить пациента от патологических симптомов, а также при одиночных опухолях висцеральных органов при относительно удовлетворительном общем состоянии больного (например, при одиночных метастазах в печени или легком).

Иногда оперативное лечение может быть применено при наличии единичных очагов поражения, если противоопухолевая терапия привела к значительному сокращению метастатической опухоли в объеме.

После десятилетий исследований появились многообещающие методы терапии, которые дают надежду на продление жизни пациентам, а в некоторых случаях даже на излечение. Речь идет об иммунотерапии и целевой терапии метастатических опухолей.

Иммунотерапия

Иммунотерапия в онкологии – это собирательное понятие, которое предполагает использование широкого арсенала противоопухолевых препаратов:

KEYTRUDA (пембролизумаб), OPDIVO (ниволумаб) предназначены для блокирования клеточной мишени, известной как PD-1, которая ограничивает иммунную систему организма от атаки клеток меланомы. При использовании препаратов увеличивается способность иммунной системы организма бороться с метастатической тканью опухоли.

YERVOY (ipilimumab) представляет собой моноклональное антитело против CTLA-4 для восстановления и укрепления иммунной системы путем поддержки активации и пролиферации Т-клеток.

ПРОЛЕКИН / ИЛ-2 (интерлейкин-2) предназначен для восстановления и укрепления иммунной системы. Использование препарата сокращает опухоли примерно у 16% пациентов, из которых 6% имеют долговременные ответы.

IMLYGIC (талимоген laherparepvec «T-Vec») – генетически модифицированный живой онколитический вирус герпеса, предназначенный для репликации в раковых клетках и продуцирующий иммуностимулирующий белок под названием GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор). У 16,3% пациентов, получавших Imlygic, наблюдалось уменьшение размеров вторичных повреждений кожи и лимфатических узлов.

Целевая (target) терапия

COTELLIC (cobimetinib) и ZELBORAF (vemurafenib) в комбинации препятствуют ингибированию роста метастатической меланомы.

МЕКИНИСТ (trametinib) и TAFINLAR (dabrafenib) у пациентов с мутацией BRAF Tafinlar в сочетании с Trametinib блокируют клеточный путь для ингибирования роста метастазов меланомы.

ZELBORAF (vemurafenib). Белок BRAF обычно участвует в регуляции роста клеток, но мутирует примерно у половины пациентов с поздними стадиями меланомы. Vemurafenib и dabrafenib препятствуют функции гена V600E-мутантного белка BRAF.

Лучевая терапия

Используется для замедления роста метастатической опухоли или уменьшения её размеров в тех случаях, когда операция невыполнима или не рекомендуется. Метод также используется для облегчения симптомов, вызванных опухолями при метастазах в головной мозг или кости.

Источники:

https://www.medscape.com/viewarticle/813109

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2601641/